Idorsia × IA

Daridorexant (Quviviq) es el tercer DORA aprobado para insomnio crónico, después de suvorexant (Belsomra, MSD) y lemborexant (Dayvigo, Eisai). Los DORAs bloquean los receptores de orexina (hipocretina) OX1R y OX2R, inhibiendo el sistema de vigilia activa. A diferencia de los hipnóticos GABAérgicos (benzodiazepinas, Z-drugs), los DORAs no producen dependencia física, no alteran la arquitectura del sueño (preservan el sueño REM y el sueño de ondas lentas) y tienen un perfil de tolerabilidad diurna superior. Los estudios IDUN 1 y IDUN 2 (estudios pivotales de daridorexant) incluyeron PSG como endpoint objetivo además de los diarios de sueño subjetivos.

El reclutamiento de estudios de insomnio crónico tiene tasas de fallo de screening muy altas: los criterios de elegibilidad (insomnio crónico ICSD-3, TST <360 min en el diario de sueño, LPS —latencia al inicio del sueño— ≥20 min, WASO >30 min, sin apnea del sueño obstructiva —AOS— significativa en PSG de screening) eliminan a una fracción alta de los candidatos. La AOS no diagnosticada es la principal causa de fallo de screening (en pacientes con insomnio, la prevalencia de AOS concomitante puede superar el 30-40%). Los estudios de extensión de Quviviq (estudios de 1 año) requieren el mantenimiento del reclutamiento durante periodos largos en centros de medicina del sueño con capacidad de PSG.

CTI para Quviviq: modelo de pre-screening de pacientes con insomnio crónico en unidades de sueño y consultas de neurología/psiquiatría basado en datos de la historia clínica electrónica (diagnóstico de insomnio, duración >3 meses, ICD-10 F51.0, medicación hipnótica previa o actual). Pre-estimación de la probabilidad de fallo de screening por AOS no diagnosticada (basada en IMC, perímetro cervical, score STOP-Bang del paciente) para priorizar la polisomnografía de screening en los pacientes con menor riesgo de AOS. Predicción de la tasa de cumplimiento del diario de sueño electrónico (e-diary compliance) basada en el perfil de paciente para identificar los centros con mejor calidad de datos de endpoint subjetivo.

Pivlaz (clazosentan) es un antagonista del receptor de endotelina (ETA selectivo) que reduce la incidencia de vasoespasmo cerebral y de eventos isquémicos tardíos en pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa) post-clipaje quirúrgico o post-embolización endovascular. El vasoespasmo cerebral post-HSA es la principal causa de morbilidad neurológica tardía en HSA supervivientes: ocurre entre los días 4 y 14 post-HSA y puede resultar en infarto cerebral isquémico tardío a pesar de haber sobrevivido a la hemorragia inicial.

El desarrollo clínico de Pivlaz (estudio CONSCIOUS-3) demostró reducción significativa del vasoespasmo angiográfico post-HSA, pero el estudio CONSCIOUS-2 no alcanzó su endpoint primario de reducción de resultado neurológico desfavorable a 6 semanas. Pivlaz fue aprobado en Japón en 2022 y está en proceso de registro en otros mercados. El reclutamiento de los estudios de extensión y de los estudios de práctica clínica real (RWE) requiere centros de neuroventilación con UCI neurológica especializada en HSA y capacidad de angiografía cerebral de seguimiento.

CTI para Pivlaz: identificación de centros hospitalarios con capacidad de manejo multidisciplinar de HSA aneurismática (neurocirugía de guardia 24/7, neuroradiología intervencionista, UCI neurológica especializada) sobre datos de registros de stroke y HSA europeos. Modelo de riesgo de vasoespasmo cerebral significativo basado en la clasificación de Fisher modificada (grado de sangre subaracnoidea en TC inicial), la localización del aneurisma y la edad del paciente, para estratificar el riesgo de vasoespasmo y priorizar la inclusión en estudios de Pivlaz. Detección de las ventanas de tiempo óptimas para la inclusión post-tratamiento del aneurisma (clipaje vs embolización) en los centros con protocolos de manejo diferenciados.

Selatogrel es un antagonista P2Y12 de administración subcutánea (SC) diseñado para la autoadministración domiciliaria en el primer síntoma de síndrome coronario agudo (SCA). El concepto es disruptivo: el paciente de alto riesgo cardiovascular (portador de SCA previo, stent coronario) lleva un auto-inyector de selatogrel que usa al primer síntoma de nuevo SCA, antes de llamar al servicio de emergencias, para obtener una antiagregación plaquetaria rápida y potente (acción más rápida que los P2Y12 orales — prasugrel, ticagrelor) que puede reducir el área de infarto durante el tiempo de traslado al hospital.

El diseño del estudio de Fase III de selatogrel (SELATOGREL-MBI) es complejo: pacientes de alto riesgo cardiovascular que se autoadministran selatogrel o placebo SC al primer síntoma de nuevo SCA, con el endpoint de reducción de biomarcadores de daño miocárdico (troponina pico). El reclutamiento requiere pacientes con SCA o stent previo, capaces de autoadministrar la inyección SC y con capacidad de reconocer los síntomas de un nuevo SCA. El time-to-injection (tiempo desde síntoma hasta autoadministración) es un endpoint secundario crítico que varía enormemente según la capacidad del paciente y el grado de entrenamiento.

CTI para selatogrel: identificación de los pacientes de alto riesgo cardiovascular elegibles (SCA previo en los últimos 2 años, stent activo, fracción de eyección <40%) en las consultas de cardiología de hospitales terciarios colaboradores. Modelo de predicción de la capacidad de autoadministración SC correcta (basado en edad, habilidad motriz, nivel educativo y historial de autoinyección con otros tratamientos SC — insulina, LMWH, anti-PCSK9) para la selección de candidatos más idóneos al entrenamiento de uso del autoinyector. Análisis de las variables que predicen el time-to-injection más corto para optimizar el entrenamiento del paciente y el diseño del auto-inyector.

Lucerastat es un inhibidor de glucosilceramida sintasa (GCS) para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 como terapia de reducción de sustrato (SRT — substrate reduction therapy). Compite con miglustat (Zavesca, Sanofi) y eliglustat (Cerdelga, Sanofi) como SRTs orales vs la terapia enzimática sustitutiva IV (imiglucerase — Cerezyme, Sanofi; velaglucerase alfa — VPRIV, Takeda; taliglucerase alfa — Elelyso, Pfizer). La enfermedad de Gaucher tipo 1 tiene una prevalencia de ~1:40000, con alta concentración en población judía Ashkenazi (prevalencia ~1:450 en la comunidad Ashkenazi).

El Fase III de lucerastat (estudio NAVIGATE) evalúa la no inferioridad vs tratamiento establecido (ERT o eliglustat) en pacientes con Gaucher tipo 1. El reclutamiento en enfermedades de almacenamiento lisosómico (EAL) como Gaucher requiere un registro prospectivo de pacientes conocidos con Gaucher tipo 1 en centros especializados de metabolismo/hematología y el acceso a las asociaciones de pacientes (EGA — European Gaucher Alliance). La disponibilidad de biomarcadores de la enfermedad (quitotriosidasa plasmática, Lyso-Gb1, pulmones, esplenomegalia) para monitorizar la respuesta es el reto central de los endpoints del estudio.

CTI para lucerastat: registro inteligente de pacientes con Gaucher tipo 1 en centros europeos de referencia de metabolismo y hematología (en colaboración con EGA — European Gaucher Alliance y las sociedades de errores innatos del metabolismo). Modelo de elegibilidad automatizada basado en los criterios del protocolo NAVIGATE (Gaucher tipo 1 documentado, tratamiento con ERT o eliglustat ≥12 meses, niveles de biomarcadores estables, esplenomegalia y/o hepatomegalia documentada por imagen). Predicción de la respuesta a la reducción de sustrato por lucerastat basada en el perfil de actividad residual de glucocerebrosidasa y la variante genética de GBA del paciente (diferente respuesta según genotipo GBA leve —N370S/N370S— vs severo —L444P—).

El pipeline de pequeñas moléculas CNS de Idorsia en Fase I/II explota el expertise de la empresa en farmacología de sistemas de neurotransmisión con potencial para ansiedad, depresión resistente y dolor neuropático. Los estudios de Fase I/II de compuestos CNS tienen el mayor desafío de todos los ensayos clínicos: la demostración de un target engagement (TE) del compuesto en el cerebro humano es la primera señal de prueba de concepto, y requiere biomarcadores farmacológicos (EEG cuantitativo, fMRI, PET con trazador específico del receptor diana) que son caros, de acceso limitado y con alta variabilidad entre centros.

La industria farmacéutica CNS ha aprendido de los fracasos de Fase II/III que el target engagement en Fase I no garantiza eficacia clínica pero sí es necesario: sin señal de TE en el SNC, la probabilidad de éxito en Fase II es muy baja. Los biomarcadores de TE para compuestos CNS incluyen: EEG cuantitativo (qEEG), neuroimagen funcional (fMRI-BOLD), medidas fisiológicas objetivas (dilatación de pupila, reflejo de sobresalto acústico para ansiedad) y biomarcadores en fluido cerebroespinal (LCR) en los estudios de primera dosis en humanos.

CTI para pipeline CNS: plataforma de selección de centros de Fase I/II con capacidad de medición de biomarcadores de target engagement específicos para el mecanismo del compuesto (EEG, fMRI, PET). Integración del módulo CDB (CNS Digital Biomarkers) para el procesamiento de los datos de qEEG de los estudios de Fase I: extracción automatizada de parámetros espectrales (bandas delta, theta, alfa, beta, gamma) y de conectividad funcional que sirven como biomarcadores de la acción del compuesto CNS en el sistema nervioso central. Predicción de la señal de eficacia de Fase II basada en los biomarcadores de TE de Fase I para la toma de decisiones de go/no-go regulatoria antes del inicio de los estudios de eficacia de mayor tamaño.

El mecanismo de acción de daridorexant (bloqueo DORA de OX1R/OX2R) genera un flujo específico de preguntas de psiquiatras, médicos de atención primaria y especialistas en medicina del sueño: ¿cómo se diferencia un DORA de un hipnótico GABAérgico? ¿Hay riesgo de dependencia? ¿Cuál es el impacto sobre la arquitectura del sueño (¿altera el REM)? ¿Cuándo está indicado Quviviq en primera línea vs terapia cognitivo-conductual (TCC-i) o vs una benzodiacepina de uso a demanda? ¿Qué dosis es la óptima para cada perfil de paciente (25 mg vs 50 mg)?

La narrativa de diferenciación de Quviviq respecto a los hipnóticos de referencia (zolpidem — Ambien/Stilnox, zaleplón — Sonata) se basa en tres pilares: (1) no GABAérgico — sin riesgo de dependencia física ni de síndrome de abstinencia; (2) preservación de la arquitectura del sueño — no suprime el sueño REM (que sí se altera con Z-drugs y BZD); (3) perfil diurno limpio — sin somnolencia residual al día siguiente a las dosis de 25 y 50 mg (endpoint de DSST —Digit Symbol Substitution Test— del estudio IDUN). El MASC debe articular estos tres pilares con datos auditables ante psiquiatras que llevan décadas prescribiendo BZD con el argumento "funcionan bien y ya conozco su perfil".

MASC para Quviviq: RAG sobre los estudios IDUN 1 y IDUN 2, el estudio de somnolencia residual (DSST), los datos de PSG de arquitectura del sueño de daridorexant vs placebo, las guías AASM y ESRS de insomnio crónico y la literatura sobre el sistema de orexina y el sueño. Q&A trazable para MSLs sobre las preguntas frecuentes de psiquiatras y neurólogos: diferenciación mecanística vs BZD/Z-drugs, criterios de selección de pacientes para 25 mg vs 50 mg, interacciones farmacocinéticas (daridorexant es sustrato de CYP3A4: interacciones con ketoconazol, rifampicina), y uso en poblaciones especiales (ancianos, pacientes con enfermedad cardiovascular). Módulo de posicionamiento de Quviviq vs TCC-i (terapia cognitivo-conductual para el insomnio) — cuándo combinar, cuándo elegir solo uno.

Pivlaz (clazosentan) es un medicamento de uso hospitalario exclusivo en UCI neurológica, dirigido a neurointensivistas, neurocirujanos y neurólogos especializados en ictus y HSA. Las preguntas de los especialistas sobre Pivlaz son de alta complejidad técnica: ¿cuál es la farmacocinética de clazosentan IV (vida media corta, necesidad de infusión continua) y cómo ajustar la dosis en insuficiencia hepática o renal? ¿Cuál es la ventana terapéutica post-HSA para iniciar Pivlaz (las primeras 48h post-tratamiento del aneurisma)? ¿Cómo interpretar los datos del CONSCIOUS-1/2/3 en el contexto de las guías AHA/ASA de HSA?

La HSA aneurismática es una patología con alta mortalidad y morbilidad en las primeras semanas. El vasoespasmo cerebral (días 4-14) es el principal determinante del pronóstico neurológico a largo plazo. El nimodipino (bloqueante de canales de calcio) es el único tratamiento actualmente con evidencia de nivel A para reducir el daño neurológico isquémico post-HSA, pero no reduce el vasoespasmo angiográfico. Pivlaz reduce el vasoespasmo angiográfico pero el impacto en el outcome neurológico es objeto de debate por los resultados mixtos de los estudios CONSCIOUS. El MASC debe manejar esta narrativa compleja con precision.

MASC para Pivlaz: RAG sobre el programa CONSCIOUS (estudios 1, 2 y 3), las guías AHA/ASA y ESO de manejo de HSA aneurismática, la literatura sobre vasoespasmo cerebral y DCI (delayed cerebral ischemia) y los datos del registro japonés post-aprobación de clazosentan. Q&A trazable para MSLs de neurointensivismo sobre la interpretación de los datos CONSCIOUS (por qué CONSCIOUS-3 fue positivo en angiografía pero CONSCIOUS-2 no en outcome funcional), el protocolo de inicio de Pivlaz post-clipaje vs post-embolización y el manejo de las interacciones con nimodipino y con los agentes vasoactivos de la UCI. Módulo de materiales para formación de guardia de UCI neurológica sobre el protocolo de uso de Pivlaz en HSA.

Aprocitentan es un dual ERA (antagonista de receptores de endotelina ETA y ETB) en co-desarrollo con Janssen (J&J) para la hipertensión resistente al tratamiento (HTA resistente: TA >130/80 mmHg a pesar de ≥3 antihipertensivos en dosis óptimas, uno de ellos un diurético). El mecanismo ERA en HTA resistente explota el papel de la endotelina-1 (ET-1) como vasoconstrictor potente que está elevado en los pacientes con HTA resistente y que no es abordado por los fármacos antihipertensivos convencionales (IECA, ARA2, calcioantagonistas, diuréticos).

El estudio PRECISION (aprocitentan en HTA resistente) demostró reducción significativa de la PA sistólica y diastólica en consultorio y ambulatoria (MAPA) vs placebo añadido a la triple terapia antihipertensiva estándar. El principal efecto adverso de los ERAs en HTA es la retención de líquidos (edema) — un riesgo de clase conocido (bosentán, macitentán, ambrisentán en HP arterial). El posicionamiento de aprocitentan en el algoritmo de HTA resistente frente a la espironolactona (el add-on de cuarta línea con la evidencia más sólida —estudio PATHWAY-2—) es la pregunta central de Medical Affairs.

MASC para aprocitentan: RAG sobre el estudio PRECISION (aprocitentan en HTA resistente), el estudio PATHWAY-2 (espironolactona en HTA resistente), las guías ESH/ESC 2023 de HTA y la literatura sobre el papel de la endotelina en la HTA resistente. Q&A trazable para MSLs de cardiología y nefrología sobre el posicionamiento de aprocitentan vs espironolactona en el algoritmo de HTA resistente (¿cuándo elegir ERA sobre la espironolactona? — candidatos: pacientes con hiperpotasemia, insuficiencia renal moderada donde la espironolactona es menos segura, o aldosteronismo documentado sin beneficio con espironolactona). Módulo de manejo de retención hídrica: criterios de selección de pacientes para minimizar el riesgo de edema con aprocitentan y estrategias de monitorización del peso.

Lucerastat se posiciona en el mercado de la enfermedad de Gaucher tipo 1 frente a las opciones establecidas: TES IV (imiglucerase, velaglucerase alfa, taliglucerase alfa — eficacia bien establecida pero infusión IV cada 2 semanas de por vida) y SRT oral (eliglustat — Cerdelga, Sanofi — eficacia demostrada en genotipo metabolizador extensivo de CYP2D6, que excluye al 10% de la población). Lucerastat no tiene restricción de genotipo CYP2D6, lo que es una ventaja de comodidad respecto a eliglustat. Las preguntas de los especialistas se centran en la comparativa de eficacia lucerastat vs ERT y vs eliglustat.

El espacio de la enfermedad de Gaucher está dominado por Sanofi (imiglucerase, velaglucerase, eliglustat y miglustat). El acceso a los especialistas clave (médicos de metabolismo, hematólogos especializados en enfermedades de almacenamiento lisosómico) es muy concentrado: los centros de referencia europeos para Gaucher son menos de 50, y los médicos prescriptores activos son menos de 200 en toda Europa. El MASC para lucerastat está dirigido a un nicho de prescriptores muy especializado y exigente.

MASC para lucerastat: RAG sobre el estudio NAVIGATE (lucerastat Fase III), los estudios pivotales de eliglustat (ENGAGE, ENCORE, EDGE), los metaanálisis de SRT vs ERT en Gaucher tipo 1 y las guías europeas de EAL (European Working Group on Gaucher Disease). Q&A trazable para los MSLs de enfermedades raras de Idorsia sobre la diferenciación de lucerastat frente a eliglustat (sin restricción de CYP2D6, potencial mejor perfil de impurezas cerebrales) y frente a ERT IV (comodidad oral vs eficacia establecida). Módulo de monitorización de biomarcadores (Lyso-Gb1, quitotriosidasa, sangre completa) con interpretación de los valores y su correlación con la respuesta clínica a la terapia de reducción de sustrato.

Los endpoints primarios de los estudios IDUN de daridorexant incluyeron tanto endpoints subjetivos del diario de sueño (sTST — subjective total sleep time, sLSO — subjective latency to sleep onset, sSW — subjective wake after sleep onset) como endpoints objetivos de PSG (LPS — latency to persistent sleep, WASO — wake after sleep onset, TST por PSG). La actigrafía de muñeca (wristband accelerometry) es una alternativa intermedia: más objetiva que el diario de sueño pero menos precisa que la PSG de laboratorio. Los modelos de IA sobre datos de actigrafía (movimiento, temperatura, frecuencia cardiaca, SpO2) pueden mejorar significativamente la precisión de la actigrafía convencional para aproximarse a la PSG.

La actigrafía ya se usa en los estudios de insomnio como endpoint secundario (para seguimiento en el hogar entre las visitas de PSG de laboratorio). Los wearables de consumo (Apple Watch, Garmin, Fitbit) tienen algoritmos propietarios de detección de fases de sueño basados en acelerómetro + fotopletismografía, pero su precisión a nivel de estadio de sueño individual (N1/N2/N3/REM) es inferior a la PSG de laboratorio. Idorsia tiene los datos de PSG de los estudios IDUN que son el gold standard de referencia para entrenar un modelo de PSG virtual a partir de datos de wearable en los mismos pacientes.

CDB para Quviviq: modelo de predicción de TST, SE (sleep efficiency) y WASO a partir de datos de actigrafía de muñeca en pacientes con insomnio crónico tratados con daridorexant. El modelo se entrena sobre los datos simultáneos de PSG de laboratorio + actigrafía de los estudios IDUN (en pacientes donde ambas mediciones están disponibles). El output es un "PSG virtual" que estima TST, SE, WASO, LPS y estadios de sueño (% N1, N2, N3, REM) a partir de la actigrafía, con intervalo de confianza. La concordancia con la PSG (ICC — intraclass correlation coefficient) se valida en el conjunto de test. Aplicación: estudios de Quviviq de largo plazo (12, 24 meses) donde la PSG de laboratorio no es factible en todas las visitas — el PSG virtual de muñeca permite un seguimiento continuo del efecto de daridorexant sobre la arquitectura del sueño en el hogar del paciente.

El estudio de extensión de daridorexant de 12 meses (estudio IDUN 3) usó el diario de sueño subjetivo como endpoint primario para el seguimiento a largo plazo porque la PSG de laboratorio cada 4 semanas durante 12 meses no era factible logísticamente. El WASO subjetivo (sSW del diario de sueño) tiene una correlación moderada con el WASO objetivo de PSG. Un modelo de actigrafía validado permitiría usar el WASO objetivo de actigrafía como endpoint principal en los estudios de largo plazo, mejorando la robustez de la evidencia de daridorexant en el mantenimiento del efecto a 12 meses.

La FDA y la EMA están incrementalmente aceptando los endpoints de actigrafía validada en estudios de insomnio como endpoints secundarios con potencial de convertirse en co-primarios si la concordancia con PSG es documentada. Idorsia tiene la oportunidad de posicionarse como el laboratorio farmacéutico que establece el estándar de la actigrafía validada por IA como endpoint de insomnio crónico, con un activo de datos (estudios IDUN) que ningún competidor tiene en el mecanismo DORA.

CDB para estudios de largo plazo: modelo de WASO objetivo por actigrafía validado contra el WASO de PSG de los estudios IDUN, aplicado como endpoint co-primario en el siguiente estudio de extensión de Quviviq (12-24 meses). El piloto incluye: (1) validación del modelo de WASO-actigrafía en el dataset IDUN (concordancia PSG vs actigrafía-IA); (2) implementación en una cohorte prospectiva de 50-100 pacientes con insomnio crónico tratados con daridorexant en práctica clínica real (RWE) durante 12 meses; (3) análisis del mantenimiento del efecto de daridorexant sobre el WASO objetivo a 12 meses en la cohorte de práctica real. Publicación científica de la validación del modelo como biomarcador digital para uso regulatorio en insomnio crónico.

El mecanismo DORA (bloqueo de OX1R/OX2R) tiene una firma farmacodinámica específica sobre la arquitectura del sueño que lo diferencia de los GABAérgicos y que es visible en los datos de PSG de los estudios IDUN: (1) mayor preservación del sueño REM (% REM de la noche) vs hipnóticos GABAérgicos que suprimen el REM; (2) menor supresión del sueño de ondas lentas (SWS — slow wave sleep, N3) vs benzodiazepinas; (3) efecto de latencia al sueño más fisiológico (preservación de la transición vigilia-NREM sin el "crash" GABAérgico). Esta firma farmacodinámica DORA en la arquitectura del sueño es el biomarcador diferencial de daridorexant que la competencia con hipnóticos convencionales no puede igualar.

Los datos de PSG de los estudios IDUN incluyen hipnogramas completos (estadificación por época de 30 segundos durante toda la noche) que contienen la firma temporal del efecto de daridorexant sobre la arquitectura del sueño. Estos datos han sido parcialmente analizados en las publicaciones de los estudios IDUN pero el análisis de la firma farmacodinámica completa (dinámica temporal por hora de la noche, comparación entre dosis 25 mg vs 50 mg, variabilidad entre respondedores y no respondedores) es un activo de datos que Idorsia tiene y que puede explotar para generar biomarcadores de respuesta a daridorexant.

CDB para biomarcadores PD de DORA: análisis de los hipnogramas de los estudios IDUN 1 y IDUN 2 (datos de PSG de al menos 3 noches por paciente — screening, noche 1, noche final) para caracterizar la firma farmacodinámica temporal de daridorexant 25 mg y 50 mg sobre la arquitectura del sueño. El modelo de IA identifica los patrones de hipnograma asociados con la mayor respuesta clínica (reducción de WASO, aumento de TST) para definir el perfil de "respondedor temprano" a daridorexant: la firma en la noche 1 y noche 7 predice el status de respondedor a semana 4 (endpoint primario de IDUN). Aplicación: uso del patrón de hipnograma de la noche 1 de tratamiento como biomarcador de respuesta temprana para estratificar el riesgo de non-responder a las 4 semanas y actuar proactivamente (ajuste de dosis de 25 a 50 mg).

Una fracción de los pacientes con insomnio crónico tratados con daridorexant no responden adecuadamente en las primeras 2-4 semanas de tratamiento (non-responders primarios). La identificación temprana de estos non-responders (antes de las 4 semanas del endpoint primario de IDUN) permitiría intervenciones proactivas: escalada de dosis de 25 a 50 mg, combinación con TCC-i, o evaluación de causas secundarias de insomnio no tratadas (AOS, síndrome de piernas inquietas, depresión subyacente). En los estudios de práctica clínica de daridorexant, la dosis subóptima y la falta de ajuste en no respondedores tempranos son las causas más frecuentes de discontinuación prematura.

Los datos de los diarios de sueño electrónicos (ePRO) de los estudios IDUN generan una serie temporal diaria de TST subjetivo, LPS subjetivo y WASO subjetivo para cada paciente a lo largo del estudio. El patrón de la primera semana de tratamiento (dirección del cambio, magnitud, variabilidad noche a noche) puede contener señales predictivas del status de respondedor a las 4 semanas que no han sido explotadas analíticamente de forma sistemática.

CDB para predicción de non-responders: modelo de series temporales sobre los datos del diario de sueño electrónico de los días 1-14 del tratamiento con daridorexant para predecir el status de respondedor en la semana 4 (endpoint primario de IDUN). Variables predictivas: patrón de cambio de sTST y sWASO en la primera semana, variabilidad noche a noche (alta variabilidad en la primera semana se asocia con menor probabilidad de respuesta estable), impresión global del paciente sobre el sueño en los primeros 7 días, y datos de actigrafía si disponibles. Output: score de riesgo de non-responder a semana 4 generado en el día 14 del tratamiento, con recomendación de acción clínica (continuar dosis actual, escalar a 50 mg, añadir TCC-i, evaluación de etiología secundaria). El modelo se valida en la cohorte de práctica clínica real de Quviviq post-aprobación en los centros de medicina del sueño.

El pipeline CNS de pequeñas moléculas de Idorsia en Fase I/II explota el expertise de la empresa en farmacología del SNC para dianas en ansiedad, depresión resistente y dolor neuropático. Los estudios de Fase I de estos compuestos requieren demostración de target engagement (TE) en el SNC humano, preferiblemente con biomarcadores no invasivos (evitando LCR cuando sea posible). Los biomarcadores digitales del SNC más accesibles son: variabilidad de la frecuencia cardiaca (HRV — Heart Rate Variability), EEG cuantitativo (qEEG), pupilometría (reflejo pupilar a la luz como proxy de activación del sistema noradrenérgico/dopaminérgico) y biomarcadores comportamentales de las pruebas cognitivas digitales (TR —tiempo de reacción—, precisión, fatiga cognitiva).

La FDA y la EMA han publicado guidelines sobre el uso de biomarcadores digitales en ensayos clínicos CNS (FDA Digital Health Center of Excellence, EMA Qualification Opinion sobre biomarcadores digitales). El campo está avanzando rápidamente: la actigrafía ya es aceptada en depresión (como proxy de actividad motora y ciclos de sueño-vigilia), el qEEG es aceptado como biomarcador de TE para fármacos con diana gabaérgica (ensayos de BZD: cambios en banda beta del EEG), y la pupilometría infrarroja automatizada tiene aplicación en ensayos de opioides y de analgésicos.

CDB para pipeline CNS: plataforma de adquisición y análisis automatizado de biomarcadores digitales del SNC en estudios de Fase I/II de los compuestos CNS de Idorsia. El módulo incluye: (1) análisis de qEEG en tiempo real para detección de cambios espectrales (bandas theta, alfa, beta, gamma) asociados al mecanismo del compuesto; (2) análisis de HRV (dominio tiempo y frecuencia) como proxy de la activación del sistema nervioso autónomo modulado por el compuesto CNS; (3) análisis de pupilometría infrarroja automatizada para compuestos con diana noradrenérgica o dopaminérgica. Los modelos de IA generan reportes automáticos de TE para cada sesión de Fase I, comparando los perfiles del compuesto vs placebo y vs el perfil de referencia del mecanismo esperado.