Merck KGaA × IA

Tepotinib es un inhibidor selectivo de MET tipo Ib. La alteración de elegibilidad principal es el MET exón 14 skipping (METex14), que ocurre en el 3-4% de NSCLC no escamoso. METex14 puede detectarse por NGS en tejido o biopsia líquida, o por RT-PCR, pero la tasa de detección varía significativamente entre laboratorios según el panel y la cobertura del intrón 13/exón 14.

Comercializado. Competidores: capmatinib (Tabrecta, Novartis) con el mismo mecanismo e indicación. El reto es la infradetección de METex14 en centros sin panel NGS con cobertura específica de exón 14: muchos centros usan paneles de hotspot que no cubren las variantes de splicing en el intrón 13 flanqueante del exón 14.

Trial Engine para detección sistemática de METex14 en bases de datos de anatomía patológica y NGS de NSCLC. Extracción de variantes MET desde informes NGS en texto libre con clasificación de elegibilidad (METex14 skip positivo vs amplificación MET vs sin alteración). Alertas a oncólogos sobre pacientes NSCLC no escamoso con NGS no realizado o con panel sin cobertura METex14. El sistema puede identificar una población adicional del 30-50% de pacientes elegibles no detectados con el flujo actual.

Tuvusertib es un inhibidor selectivo de ATR (serina-treonina kinasa de DNA damage response). Los tumores con deficiencias en la vía de reparación del DNA (DDR) — BRCA1/2, ATM, RAD51, PALB2 — son dependientes de la señalización de ATR para la supervivencia celular bajo estrés replicativo, generando una vulnerabilidad selectiva (synthetic lethality con ATR inhibición).

Fase II en tumores sólidos con alteraciones DDR. El reto de selección de pacientes es la heterogeneidad de alteraciones DDR elegibles: no todas las mutaciones en genes de la vía DDR (BRCA1/2, ATM, PALB2, RAD51) tienen el mismo grado de dependencia ATR. La clasificación de "DDR-deficient" requiere interpretación experta de NGS que va más allá del reporte estándar de labs de diagnóstico.

Trial Engine para clasificación de tumores por estado DDR: modelo de scoring que integra múltiples biomarcadores NGS (mutaciones de pérdida de función en genes DDR, inestabilidad de microsatélites, carga mutacional tumoral, genomic scar score) para generar un score de DDR-deficiency predictivo de respuesta a ATRi. Priorización de pacientes DDR-high para enrolamiento en estudios de M1774. Integración con plataformas de NGS clínico (Foundation Medicine, Tempus) para automatizar el flujo de identificación.

Xevinapant (debio-1143) es un Smac mimetic / inhibidor de IAP que sensibiliza células tumorales a apoptosis inducida por radioterapia y cisplatino. En HNSCC localmente avanzado (sin resección) la combinación con quimio-radioterapia (CRT) mostró mejora significativa en supervivencia global en el estudio Fase II. Los predictores de respuesta son aún objeto de investigación — PD-L1, HPV status y mutaciones TP53 son candidatos.

Fase III en marcha. El enrolamiento en HNSCC localmente avanzado es complejo: requiere confirmación anatomopatológica del subtipo (escamoso vs adenocarcinoma), estadificación por PET-CT y confirmación del estado HPV (p16 IHC / PCR). La variabilidad en el workflow de estadificación entre centros de radioterapia oncológica es alta.

Trial Engine para identificación de pacientes HNSCC elegibles para xevinapant en centros de oncología radioterápica. Modelos de predicción de completitud de CRT (riesgo de interrupción por toxicidad) para selección de candidatos que completarán el protocolo completo. Integración con datos de HPV-p16 IHC y estadificación TNM para verificación de criterios de inclusión/exclusión. Alertas en EHR cuando un paciente HNSCC recién estadificado como localmente avanzado es elegible para el protocolo Fase III.

Cetuximab opera en CCR metastásico RAS-WT (wild-type) y HNSCC. En CCR, la expansión del concepto RAS-WT a KRAS/NRAS/BRAF incluye un 40-50% de pacientes. Medical Affairs gestiona preguntas sobre el posicionamiento de cetuximab vs panitumumab (Vectibix, Amgen) — mismo mecanismo anti-EGFR pero distinto isotipo (IgG1 vs IgG2), y sobre la combinación con FOLFOX/FOLFIRI en primera línea.

Knowledge Layer con RAG sobre estudios CRYSTAL, OPUS, FIRE-3 y datos de RWE en CCR RAS-WT. Q&A trazable para MSLs sobre el algoritmo de selección de anticuerpo anti-EGFR por lado del tumor (izquierdo vs derecho — predictivo de respuesta), localización tumoral y perfil de mutaciones RAS/BRAF. Inteligencia competitiva sobre panitumumab y el programa de combinaciones anti-EGFR + anti-VEGF. Generación de materiales para comités de oncología digestiva con selección de subgrupos RAS-WT por mutación específica.

Evobrutinib (BTKi) opera en EM recurrente con un mecanismo distinto a los inmunomoduladores actuales: inhibe tanto linfocitos B como microglía via BTK, con potencial efecto neuroprotector independiente de la inmunomodulación periférica. Medical Affairs debe posicionarlo respecto a Mavenclad (cladribina, misma compañía) y a los anti-CD20 (ocrelizumab, ofatumumab).

Knowledge Layer con RAG sobre estudios de evobrutinib Fase III, datos de cladribina (CLARITY) y guías EAN/ECTRIMS. Q&A trazable para neurólogos sobre la diferenciación mecanística BTKi vs anti-CD20 vs cladribina: perfil de seguridad, monitorización hepática (hepatotoxicidad BTKi), y el debate sobre el potencial neuroprotector de BTK en microglía cerebral. Módulo de inteligencia competitiva sobre fenebrutinib (Roche), tolebrutinib (Sanofi) y otros BTKi en desarrollo para EM.

La elegibilidad para tepotinib requiere METex14 por NGS o RT-PCR, pero la sobreexpresión de proteína MET por IHC (MET 3+ en >50% de células) puede ser un predictor complementario en pacientes sin NGS disponible. La amplificación MET (ratio MET/CEP7 >2 por FISH) es una alteración distinta que no predice respuesta a tepotinib en la misma forma que METex14.

La distinción METex14 skip / amplificación MET / sobreexpresión MET-IHC es crítica pero técnicamente compleja. Muchos laboratorios de diagnóstico no tienen NGS con cobertura suficiente de METex14 y pueden generar falsos negativos — identificando solo MET amplificación (biomarcador de menor respuesta) y no el skip de exón 14 (biomarcador de mayor respuesta y elegibilidad).

Vision Layer para análisis integrado MET: scoring automático de MET IHC (intensidad 0/1+/2+/3+, porcentaje de células positivas) en combinación con clasificación de NGS (METex14 positivo/negativo, amplificación MET copy number) para generar un score de elegibilidad para tepotinib. Modelo de predicción de respuesta basado en la combinación IHC+NGS para identificar subgrupos de mayor beneficio. Alertas a oncólogos sobre casos MET IHC 3+ sin NGS realizado, priorizando la solicitud de panel con cobertura METex14.

M9140 es un ADC anti-CEACAM5 combinado con inhibición de ATR. CEACAM5 (antígeno carcinoembrionario) se sobreexpresa en adenocarcinoma colorrectal (>90%), gástrico, pancreático y algunos NSCLC no escamosos. La selección de pacientes requiere scoring IHC de CEACAM5, pero no existe un CDx aprobado ni un umbral de corte estándar definido — los estudios de Fase I usan distintos criterios de positividad.

Fase I. La heterogeneidad de expresión de CEACAM5 dentro del tumor (high/low) y entre el tumor primario y las metástasis es un factor de complejidad diagnóstica. Los estudios de Fase I están definiendo el nivel óptimo de expresión CEACAM5 que predice respuesta — el Vision Layer puede contribuir a esta definición con análisis cuantitativo de imagen.

Vision Layer para scoring CEACAM5 IHC: cuantificación automática de intensidad (0/1+/2+/3+) y distribución espacial de la expresión en el tumor (heterogeneidad intratumoral). Generación de mapas de densidad de expresión para identificar regiones de alta expresión que predicen respuesta al ADC. Clasificador de elegibilidad con umbral configurable para los distintos criterios de los protocolos de Fase I/II. Los datos generados retroalimentan la selección del punto de corte óptimo de CEACAM5 para los protocolos de Fase II/III.